添加时间：2024-07-24
要点
1 引言 许多调查途径表明免疫功能障碍与精神疾病（包括精神分裂症、自闭症谱系障碍和抑郁症）之间存在关系。有强有力的证据表明，在发病前促炎细胞因子的循环浓度增加。流行病学研究表明，在产前和儿童时期暴露于各种感染与精神分裂症和自闭症谱系障碍的风险增加有关。有孟德尔随机化研究表明， 炎症细胞因子 与精神分裂症和抑郁症之间存在潜在的因果关系。
与健康对照组相比，精神障碍患者在大脑结构测量方面表现出一系列差异，但这些差异的原因仍不确定。白细胞介素6（IL-6）及其受体IL-6R非常受关注，因为它能够穿过血脑屏障并增加其通透性，吸引更多的局部炎症因子，可能与治疗耐药性和不良功能有关。精神健康障碍是高度共病的，这提示一组患者可能存在常见的炎症介导机制途径。
探索IL-6和相关标志物与体内患者样本的脑结构变化之间关联的研究相对较少。文章中提到，MR以前从未用于研究这种关联，本研究旨在使用 MR 测试炎症细胞因子与大脑结构之间的潜在因果关系的证据。
2 方法
图1 研究流程图
遗传数据和神经影像学衍生的表型来自UKB。关于暴露选取，作者考虑了与神经精神疾病风险相关的5种可用暴露的遗传预测因子（IL-1、IL-2、IL-6、CRP、BDNF），以检查 IL-6 和 IL-6R 通路发现的特异性。对于每种炎症生物标志物，作者选择了先前显示与炎症生物标志物相关且中等相关的编码基因区域中的遗传变异（ 使用IVW进行MR分析后，为了在通用量表上呈现不同性状的结果，估计值除以其标准误差并报告为 z 分数，其中阳性 z 分数表示与脑成像测量呈正相关的生物标志物的遗传预测水平。通过 主成分分析 估计了测试的独立假设的数量，这表明结果数据中 95% 的变异是由 442 个主成分解释的。因此在 （ ） 来自UKB的区域成像测量是从可用的包裹图谱中提取的 CT 和脑容量。将 MR 分析的脑成像结果导入 MarsBaR 工具箱，以帮助可视化并识别SPM（惠康人类神经影像中心）中与遗传预测的生物标志物水平具有统计学意义的大脑区域(ROI)。 随后，作者分析了艾伦人脑图谱(AHBA)中数据的基因表达，该图谱在其图谱中注释了1839个分割区域，以及哺乳动物艾伦脑图谱(ABA)中分割的测量结果组合。在可能的情况下进行实验，将全脑表达与MR结果中指示的大脑ROI中的基因表达进行比较，因为在微阵列实验中并非所有大脑区域都有相应的探针。在数据驱动的方法中，对每个指示的大脑区域的表达和全脑表达水平进行差异表达分析。检查过表达基因在基因本体的生物过程域、疾病本体和哺乳动物表型本体中的富集情况。在 STRING 版本11(STRING Consortium)中测试在重要区域差异表达的基因与 IL-6 的蛋白质相互作用。
3 结果 3.1 人群信息
在UKB样本的20,688名参与者中，10,828名（52.3%）为女性，平均年龄（标准差）为55.5（7.5）岁。在AHBA样本中，6名参与者中有5名（83%）是男性，平均年龄（标准差）为42.5（13.4）岁。
3.2 生物标志物与大脑结构的关联
图2 遗传预测的炎症生物标志物与脑成像测量之间的关联热图
遗传预测的IL-6水平与33种GMV或CT的脑成像测量相关。在多次测试校正后，其他暴露（IL1、IL2、CRP 或 BDNF）的遗传预测水平与脑成像测量无关；在感兴趣的关联（未校正的
3.3 与 IL-6 相关的脑结构图谱
图3 IL-6 和 IL-6 受体水平相关的脑成像测量 遗传预测的IL-6活性与33个空间重叠的MRI测量相关。当映射到SPM空间时，这些在颞中回、颞枕部产生了GMV的大脑ROI（右：
3.4 与 IL-6 相关的大脑区域的差异基因表达
图4 在颞中回(MTG) 和 IL6 中差异过表达的基因 作者进行了实验，将全脑表达与大脑 ROI 进行比较：MTG、ITG、fuG，以及在哺乳动物 ABA（小脑蚓 [Vel_IV] 小叶 I-IV）中分割的测量组合。唯一映射到每个 ROI 的探针的 z 评分归一化表达表明，与小脑区域（VeI I-V）和壳核相比，MTG 和 ITG 中的表达相对稳定。MTG中差异表达的基因（假发现率校正
3.5 IL-6 与 MTG 中差异表达的蛋白质之间的相互作用
作者使用STRING蛋白质-蛋白质相互作用数据库（图4C） 进行富集，揭示了在MTG中优先表达的高度互连的基因网络，表明这些基因在蛋白质和转录水平上协同作用（观察到43个节点/30个边缘，预期为8个边缘;平均节点度为1.4;全基因组显著性，
3.6 富含MTG的基因与神经精神疾病之间的关联
图5 颞中回（MTG）中过表达的基因与脑部疾病的关联 在每个鉴定的ROI中差异表达的基因被富集，以便在疾病本体和基因本体的生物过程域中过度表达。MTG包含一组高度富集的基因，这些基因与神经精神疾病有关，特别是精神分裂症(OR: 2.44; 95%CI: 1.87-3.16; z-score: 7.10;
4 讨论
在大型人口数据集中使用孟德尔随机化，探索了炎症与大脑结构之间的潜在因果关系。与假设一致，这项研究发现，遗传预测的 IL-6（而不是其他炎症标志物）与 GMV 和 CT 显著相关；发现 MTG 和梭状回与 GMV 的相关性最强，额上回与 CT 的相关性最强。使用AHBA证明了MTG在与IL-6的相互作用网络中显著过表达了高度互连的基因数量，以及一组用于癫痫、认知障碍、精神分裂症、精神病和自闭症谱系障碍的过表达基因。这些结果表明，先天免疫系统中的功能，特别是IL-6相关通路，对于正常的大脑发育至关重要，并且IL-6的升高可能会影响与精神健康障碍高度相关的区域的大脑结构发育，特别是那些具有神经发育途径的区域。 应该注意的是，用作工具变量的 IL-6 遗传变异与循环 IL-6 水平升高有关，但由于膜结合 IL-6R 的表达降低，IL-6 经典信号转导降低。因此，在考虑IL-6水平与脑容量变化之间的关联方向性时需要谨慎。然而，炎症反应的失调会引发级联反应，影响神经元发育和随后的下游行为表型。本研究结果表明 IL-6 水平升高和 GMV 降低，其中 MTG 中最大的关联是语言、语义记忆处理和感觉统合的关键领域，与许多神经精神疾病有关。这些发现扩展了精神分裂症和抑郁症的炎症与大脑结构之间关联的最新证据，并解决了较小样本的不确定性和混杂问题。研究结果与最近的大型队列分析的结果（有证据表明在那些有精神病不良预后风险的人的颞叶中GMV降低）一致。 但本研究没有发现与CRP、BDNF、IL-1或IL-2的显著关联，这些关联在多重比较测试中幸存下来。较高的 CRP 水平已被证明与精神病和抑郁症的风险相关，尽管抑郁症与个体炎症标志物有多种关系，而精神分裂症存在更统一的证据。IL-6 可能具有一种特定的途径，可增加对跨诊断亚组大脑结构的影响和不良功能结局。IL-6在诱导大脑结构变化方面的一个合理作用可能是发育过程中的母体免疫激活，尽管暴露可能会持续存在，并且可能确实影响整个成年期的大脑结构。 在成人大脑中，发现IL-6可能与MTG中差异过表达的其他蛋白质形成相互作用群落，包括CCK和NPY，它们也与精神分裂症和其他精神疾病有关。MET 和 HSPB3 在 MTG 中也存在差异性过表达。小鼠模型揭示了 MET 的发育神经学作用，包括学习受损和线索条件反射行为，可能与精神病的知觉先验信念模型相关。这些蛋白质可能直接与 IL-6 相互作用，并将 IL-6 连接到与神经精神疾病相关的 MTG 中高度连接的共表达基因的功能中心。与MET相互作用的MLIP与13个精神分裂症三重奏有关，缺失为5.59千碱基。在小鼠中，没有研究报告 MLIP 和心理健康炎症介导的机制;因此，本研究结果可能支持未来的 MET/MLIP 敲除行为测定。
5 结论
这项孟德尔随机化研究发现，IL-6 与大脑结构的变化有关，其中与整个大脑相比，几个基因差异过表达的 MTG 中的关联最强。这些基因在蛋白质水平上形成一个高度连接的网络，并在功能上有助于与精神分裂症、自闭症谱系障碍和癫痫相关的疾病和表型。这表明遗传介导的组织特异性神经炎症级联反应与神经精神疾病的大脑结构相关。这些发现可以通过计算建模，并应进一步测试，以便在进一步的临床前模型中了解机理。
6 参考文献 Williams JA, Burgess S, Suckling J, et al. Inflammation and Brain Structure in Schizophrenia and Other Neuropsychiatric Disorders: A Mendelian Randomization Study. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):498-507.
